Demenz: Lichtblicke im Kampf gegen Alzheimert
In den vergangenen Jahren wurden zahlreiche Patientenstudien mit neuen Substanzen abgebrochen. Die Medikamente halfen nicht. Jetzt aber gibt es wieder etwas Hoffnung auf wirksame Therapien. Wissenschaftler entwickeln derzeit mehrere Wirkstoffe, die das fortschreitende Vergessen aufhalten sollen.
Mehr als hundert neue Präparate sind bisher in Studien gescheitert. Keine der Substanzen vermochte bei Alzhei-mer-Patienten die Gehirnkrankheit einzudämmen. Doch jetzt gibt es kleine Lichtblicke Eine Hoffnung liegt auf einem Wirkstoff mit Namen Aducanumab, der in zwei Studien an mehr als 3.200 Patienten getestet wurde. Nach einer routinemäßigen Zwischenauswertung der ersten Ergebnisse vor einigen Monaten sah es zunächst so aus, als profitierten die in Europa und den USA behandelten Patienten nicht von der Therapie. Deswegen wurden im März die Studien mit der Substanz Aducanumab abgebrochen. Völlig überraschend verkündeten die Wissenschaftler kürzlich, dass sie nach einer Auswertung weiterer Daten doch einen Effekt gefunden hätten. Der Wirkstoff half offenbar in einer hohen Dosierung Patienten im Frühstadium der Alzheimer-Krankheit. Zwar konnte er den geistigen Verfall nicht stoppen, aber doch immerhin bremsen. Die Studienteilnehmer mit Aducanumab hätten im Vergleich zur Kontrollgruppe den Alltag besser selbstständig meistern können, gibt der Hersteller an. Zudem seien Gedächtnis, Orientierungs- und Sprachvermögen der Patienten, die Aducanumab erhielten, weniger stark beeinträchtigt gewesen als bei der Kontrollgruppe. Der Hersteller plant, im nächsten Jahr bei der US-Arzneimittelbehörde FDA die Zulassung von Aducanumab zu beantragen.
Therapie für Patienten im Frühstadium
Ich wünsche mir für die Patienten sehr, dass die vorliegenden Daten einer kritischen Überprüfung standhalten
, sagt Professor Lutz Frölich vom Zentralinstitut für Seelische Gesundheit in Mannheim. Das wäre ein großer Durchbruch in der Alzheimer-Behandlung.
Allerdings schränkt der Mediziner ein, dass die Therapie – sollte sie denn zugelassen werden – nur Alzheimer-Patienten im Frühstadium der Krankheit helfen würde. Zudem müssten weitere Studien zeigen, wie nachhaltig die neue Behandlung letztlich bei den einzelnen Betroffenen die Krankheit aufhalten könne. Die meisten der bisher getesteten Wirkstoffe zielen, ebenso wie Aducanumab, auf ein Proteinbruchstück, das im Gehirn der Alzheimer-Patienten verklumpt und sich in charakteristischen Plaques ablagert, das sogenannte Beta-Amyloid (siehe Grafik auf Seite 24, Strategie A). Die Plaques treten zunächst in einer Hippocampus genannten Hirnregion auf und beeinträchtigen das Kurzzeitgedächtnis. Später erscheinen die Ablagerungen auch in der Großhirnrinde und stören unter anderem das Urteilsvermögen der Betroffenen.
Ursache der Krankheit bekämpfen
Forscher und Pharmafirmen halten das Bruchstück Beta-Amyloid für einen geeigneten Angriffspunkt, seit es vor rund dreißig Jahren erstmals in den Plaques gefunden wurde. Zwar tritt die Alzheimer-Krankheit in mehr als 95 Prozent der Fälle sporadisch ab etwa dem 60. Lebensjahr auf, doch in seltenen Fällen sind auch jüngere Menschen betroffen. In ihren Familien wird das krankhafte Nervensterben von Generation zu Generation vererbt. Alle bisher entdeckten genetischen Veränderungen in diesen Familien bewirken, dass mehr Beta-Amyloid entsteht oder dass es verstärkt verklumpt. Die naheliegende Annahme ist deshalb, dass Beta-Amyloid die Ursache für das Nervensterben im Gehirn ist. Anfang der 2000er-Jahre waren Forscher geradezu enthusiastisch, als es ihnen erstmals gelungen war, Antikörper gegen Beta-Amyloid zu entwickeln. Die Substanzen sollten die schädlichen Bruchstücke aus dem Gehirn fischen. Mit diesem Ansatz hofften die Wissenschaftler, erstmals die Ursache der Krankheit bekämpfen zu können, statt wie bisher nur die Symptome zu behandeln. Einigen dieser Antikörper gelang es zwar, Beta-Amyloid zu entfernen, dennoch konnte keine Substanz den Krankheitsverlauf aufhalten oder gar den Patienten ihr Denkvermögen zurückgeben. Ob Aducanumab das nun leistet, werden zukünftige Studien zeigen müssen. Kritiker hatten in letzter Zeit immer lauter gefragt: Setzen die Medikamentenentwickler auf das richtige Molekül? Ist Beta-Amyloid tatsächlich die Ursache für das Nervensterben? Jeffrey Cummings hält den Ansatz, Beta-Amyloid zu bekämpfen, nach wie vor für sinnvoll. Der Alzheimer-Experte von der Cleveland Clinic Lou Ruvo Center for Brain Health in Las Vegas betont, dass die Forscher auch aus den gescheiterten Studien viel gelernt hätten. Er weist auf derzeit laufende wichtige Studien mit neuen Wirkstoffen hin, und darauf, dass weitere Studien anstehen. Cummings verfolgt zusammen mit Kollegen akribisch, welche Substanzen gegen Alzheimer sich in der Pipeline der Pharmafirmen befinden und wie sie in den diversen Studien abschneiden. Das Team hat zuletzt im Februar in einer Übersicht sämtliche Studien zusammengefasst, die im staatlichen Register der USA (clinicaltrials.gov) aufgelistet sind. Ihre Ergebnisse veröffentlichten die Forscher in der Fachzeitschrift Alzheimer’s & Dementia. Demnach erprobten Mediziner Anfang dieses Jahres 132 Substanzen an Menschen. Davon 28 in Phase-3-Studien, also in letzten Tests mit großen Patientenzahlen, die nötig sind, um ein Medikament schließlich zuzulassen. Die anderen Wirkstoffe befinden sich in früheren Entwicklungsstadien. So laufen derzeit mit 74 Substanzen Phase-2-Studien und mit 30 Wirkstoffen erste Verträglichkeitsstudien, sogenannte Phase-1-Studien.
Malaria-Medikament im Test
Cummings betont, dass nicht alle neuen Testsubstanzen auf Beta-Amyloid zielen. Begeistert weist er darauf hin, dass sich eine Handvoll neuer Wirkstoffe gegen ein anderes wichtiges Molekül namens Tau im Gehirn von Alzheimer-Kranken richten (Strategie B). Das Protein Tau stabilisiert in den Nerven das Zellskelett, die sogenannten Mikrotubuli. Wenn Tau-Proteine krankhaft verändert sind, können sie sich in der Nervenzelle zusammenlagern und sogenannte Neurofibrillenbündel bilden. Diese schädigen die Zelle, sodass sie schließlich stirbt. Die Nervenzelle setzt dann Tau-Aggregate frei, die weitere Nervenzellen befallen. Je mehr krankhafte Tau-Proteine sich im Gehirn abgelagert haben, umso stärker sind die Gedächtnisausfälle
, sagt Cummings. Er setzt seine Hoffnung unter anderem auf einen Wirkstoff, der die Aggregation von Tau verhindern soll: Methylenblau, ein altbekannter Farbstoff, der zur Therapie von Malaria eingesetzt wurde. Zwar sei die erste Phase-3-Studie mit einem Anti-Tau-Präparat gescheitert, aber weitere Studien mit Methylenblau und anderen Anti-Tau-Substanzen seien noch nicht abgeschlossen.
Chronische Entzündungen stoppen
Ein anderer Ansatz ist, die entzündlichen Prozesse im Gehirn zu stoppen, an denen Mikrogliazellen beteiligt sind (Strategie C). Die Mikrogliazellen übernehmen eine wichtige Funktion. Ähnlich wie die weißen Blutkörperchen des Immunsystems beseitigen sie Abfälle, in diesem Fall im Gehirn. Allerdings können sie dabei auch chronische Nervenentzündungen auslösen Die Ursache der Alzheimer-Krankheit zu bekämpfen, bleibt das große Ziel. Dennoch appelliert der US-Wissenschaftler Cummings an die Pharmafirmen, weiterhin auch Medikamente zu entwickeln, welche die Symptome lindern. Diese könnten schneller einsatzfähig sein. Und bisher gibt es nur eine Handvoll solcher Substanzen mit lediglich zwei Wirkmechanismen (Strategie D).
Wirkung zuerst im Darm
Erstmals seit fast zwanzig Jahren wird nun eine neue Substanz gegen Alzheimer auf den Markt kommen – zunächst nur in China. Verblüffend ist dabei, dass der Wirkstoff Oligomannat (mit dem Kürzel GV-971) nicht primär im Gehirn ansetzt, sondern im Darm. Das aus Braunalgen gewonnene lange Zuckermolekül ist offenbar in der Lage, Darmbakterien günstig zu beeinflussen. Denn möglicherweise sind Darmbakterien daran beteiligt, über die Immunzellen des Blutes die Mikrogliazellen im Gehirn zu aktivieren und so krankhafte Entzündungen auszulösen. Das folgern die chinesischen Forscher aus Studien an Mäusen.
Verschiedene Medikamente benötigt
In China ist der Wirkstoff Oligomannat aufgrund einer Studie mit mehr als achthundert Patienten zugelassen worden, die milde bis moderate Alzheimer-Symptome zeigten. Die Studienteilnehmer hatten das Medikament oder ein Placebo 36 Wochen lang zweimal täglich geschluckt. Die Ergebnisse hatte die Firma letztes Jahr auf Konferenzen vorgestellt, in einem Fachjournal sind sie noch nicht veröffentlicht worden. Bereits nach vier Wochen hätten die Patienten, die das Präparat bekamen, in einem standardisierten Test kognitive Verbesserungen gezeigt, schreibt die Firma auf ihrer Internetseite. Ich bin bei dieser Substanz erst einmal skeptisch
, sagt Lutz Frölich. In Europa werde die Substanz Oligomannat sowieso erst dann erhältlich sein, wenn sie sich in hier durchgeführten Studien bewährt habe. Dabei liegen die Anforderungen höher als in China, sagt Frölich. Denkbar wäre es, künftig verschiedene Medikamente für die unterschiedlichen Stadien der Alzheimer-Krankheit einzusetzen, sagt der Mannheimer Mediziner. Zu Beginn könnten Medikamente gegen Beta-Amyloid sinnvoll sein, vielleicht in wenigen Jahren Aducanumab. Sobald erste Symptome wie zum Beispiel Vergesslichkeit auftreten, könnten dann Präparate gegen Tau und Medikamente gegen entzündliche Prozesse wie etwa Oligomannat Besserung bringen. Fazit: Zwar ist für jetzt Erkrankte keine schnelle Hilfe absehbar, für zukünftige Patienten stehen die Chancen aber nicht schlecht.